¿Qué es el neuroblastoma?

La Enfermedad


El cáncer infantil o cáncer del desarrollo es un tipo de enfermedad rara que no tiene mucho en común con el cáncer de los adultos. El cáncer infantil no tiene relación con agentes externos ni con hábitos de vida, puede sobrevenir a cualquier niño y se asemeja más a una malformación que no puede prevenirse que al cáncer de adultos.

El neuroblastoma es un cáncer poco común del sistema nervioso simpático – la red nerviosa que envía los mensajes desde el cerebro a través del cuerpo. Es el tumor más frecuente durante los 2 primeros años de vida y, después de los tumores del sistema nervioso central como conjunto, el tumor sólido más frecuente del niño. En total representa el 8-10% de los tumores pediátricos. Su incidencia estimada es de 1 de cada 100.000 recién nacidos vivos, lo que en España supone unos 100 casos al año.

Afecta principalmente a niños menores de 4 años y es el tumor sólido más frecuente en lactantes.  Desde el punto de vista histológico, el neuroblastoma deriva de las células de la cresta neural que emigran en el embrión para formar los ganglios simpáticos y la médula suprarrenal. Puede tener, por tanto, diferentes localizaciones anatómicas, así como características clínicas muy variadas. Se ha observado que la mayoría de tumores primarios se localizan en el abdomen (65%) pero es frecuente también que aparezcan en el cuello, el tórax y la pelvis.

Se desconoce el origen o qué causa el neuroblastoma. En cualquier caso es la presencia de células anómalas que no evolucionaron desde su estado inmaduro en el feto y persisten en el desarrollo adulto del sistema nervioso simpático. No existe ninguna evidencia actual que indique una asociación clara con ningún factor ambiental, químico, biológico o por irradiación y el desarrollo del neuroblastoma.

El neuroblastoma presenta un amplio espectro de comportamiento, ya que puede madurar e involucionar en los casos perinatales, pero hay otros casos metastásicos con mala evolución, a pesar de tratamientos muy agresivos.

Diagnóstico y síntomas


El neuroblastoma es un tumor embrionario y la edad media al diagnóstico es de 2 años, teniendo en cuenta que el 90% se diagnostican antes de los 5 años. A veces se detecta antes del nacimiento en una ecografía del embarazo de rutina.

Los tumores pueden formarse en el tejido nervioso de la glándula suprarrenal (el sitio más frecuente). Las glándulas suprarrenales elaboran hormonas importantes que ayudan a controlar el ritmo del corazón, la presión arterial, la concentración de azúcar en la sangre y la forma en que el cuerpo reacciona al estrés. También se pueden formar en el cuello, tórax, abdomen o pelvis o pueden estar diseminados en otras áreas o sistemas del cuerpo, como los huesos o la médula ósea (metástasis).

El neuroblastoma generalmente presenta síntomas cuando el tumor comienza a crecer y causa signos apreciables. En el momento en que se diagnostica, habitualmente el cáncer ya hizo metástasis (se diseminó a otras partes del cuerpo).

Aproximadamente el 60-70% de los pacientes mayores de un año debutan con enfermedad metastática. Los signos y síntomas al diagnóstico también son muy variables y dependen tanto de la localización del tumor primario como de la presencia de enfermedad metastásica. Los síntomas iniciales del Neuroblastoma son muy vagos y en general incluyen la fatiga y pérdida del apetito. A medida que la enfermedad progresa pueden aparecer síntomas determinados por la localización del tumor. Si es en el abdomen, puede aparecer un vientre algo hinchado, dolor abdominal, y estreñimiento o diarrea. En el pulmón, localización rara, puede dar sensación de dificultad respiratoria. Si afecta a la médula espinal, el enfermo notará debilidad muscular y dificultad para caminar. Si es en el sistema nervioso central puede dar dolor de cabeza, alteraciones de la visión, o alteración en el tamaño de los ojos. Algunos niños sufren dolor en los huesos y articulaciones, sobre todo si existe un tumor afectando en especial alguno de ellos. En cualquier caso todos estos síntomas son comunes a muchas otras enfermedades, muchas de ellas banales, cuadros gripales, infecciones digestivas o respiratorias, etc. y otras graves pero más frecuentes como las enfermedades reumáticas, infecciosas o neurológicas. Es frecuente que antes de recibir el diagnóstico definitivo, los niños con neuroblastoma visiten en repetidas ocasiones las consultas de pediatras, urgencias y especialistas sin que se sospeche de la existencia de un tumor.

Diagnóstico. Pruebas


En el diagnóstico del neuroblastoma es de vital importancia el estadío (nivel o grado de enfermedad que padece el niño). Para ello el equipo médico especialista en oncología pediátrica debe realizar además de una historia clínica y una exploración física adecuada, una serie de exámenes complementarios que serán los que ayudarán a determinar el estadío y alcance de la enfermedad al objeto de adecuar el tratamiento.

Puesto que los síntomas son muy ambiguos y comunes a otras enfermedades, el diagnóstico definitivo habitualmente se retrasa. La mayoría de los oncólogos y patólogos diagnostican fácilmente esta enfermedad una vez evalúan la biopsia del tumor, el aspirado medular o su biopsia y el examen de orina. El resto de las pruebas ayudan a confirmar el diagnóstico y sirven para medir la extensión de la enfermedad (estadio).

La identificación de los factores pronósticos requiere siempre realizar una biopsia tumoral para determinar el tipo de tumor, y que ésta sea estudiada en un laboratorio de referencia o con amplia experiencia que confirme el diagnóstico anatomopatológico y otras características biológicas del tumor (amplificación del gen NMYC).

Las pruebas que se indican a continuación son utilizadas para el diagnóstico y también para el seguimiento de la evolución de la enfermedad y su tratamiento.

Aspirado y biopsia medular

Las biopsias y aspirados de médula ósea se realizan para analizar la médula, la parte líquida y esponjosa de los huesos en donde tiene lugar la formación de los elementos que forman la sangre (glóbulos rojos, blancos, plaquetas, etc.). En el aspirado de la médula ósea, se toma una pequeña cantidad de médula líquida del interior del hueso para examinar las células en un microscopio. En la biopsia de la médula ósea, se retura un pequeño trozo de médula ósea intacto para poder analizar la estructura de la médula en el interior del hueso.

En cuanto a la extensión medular, los últimos estudios sugieren que la biopsia medular es más sensible que el simple aspirado, y la conferencia internacional para el estadiaje del neuroblastoma recomienda que se deben realizar dos biopsias y dos aspirados (ambos en ambas crestas). Aunque en los centros de referencia se suelen evaluar las cuatro crestas ilíacas, derecha e izquierda, ambas anterior y posterior. Basta la positividad en uno de los cuatro para documentar infiltración y hace falta que los cuatro sean negativos para decir que no existe infiltración.

MIBG

La Metayodobenzilguanidina (MIBG) es una sustancia radioactiva que se adhiere a las células de neuroblastoma. Este procedimiento de radiodiagnóstico consiste en inyectarla por vía endovenosa y se practica una medición radiológica a las 24 horas. El MIBG provoca que las células de neuroblastoma destaquen en la imagen y de esta manera los profesionales pueden identificar la localización y la extensión de la enfermedad en el cuerpo. Es el método de elección para hacer el seguimiento del estado de Remisión Completa.

Análisis de sangre

En la medida que el neuroblastoma haya invadido la médula ósea, comprometerá la producción de las células de la sangre, las de defensa (glóbulos blancos), las de transporte de sangre (glóbulos rojos) y las de coagulación (plaquetas). También, en cierta medida y según el tipo de ciclo de quimioterapia la médula ósea se ve afectada. Los resultados de los análisis orientan la necesidad de transfusiones si los niveles son muy bajos, o el peligro de sufrir infecciones y por lo tanto la necesidad de un tratamiento antibiótico. Los análisis son rutinarios y también permiten monitorizar la salud del paciente y del funcionamiento de diferentes órganos.

Colecta de orina de 24h

La colecta de orina se hace normalmente de 24 h, aunque puede realizar desde 4 a 24 h en función de lo que se quiera determinar. Se valora la presencia y concentración de ácido homovanílico (HVA) y de ácido vanilil mandélico (VMA). Dos ácidos que están presentes en la orina del sujeto sin enfermedad y que aumentan con la ingesta de ciertas comidas, pero que en el Neuroblastoma incrementan su presencia debido a que las células de este tumor las producen de forma abundante.

Biopsia tumoral

En una biopsia se toman muestras de forma quirúrgica de un tejido que examinará el patólogo para identificar si existen las células del neuroblastoma o de cualquier otro cáncer y definir su estadío.

Anatomía patológica

El neuroblastoma forma parte del grupo de tumores de células azules, redondas, pequeñas típicas del niño. Existen tres tipos de neuroblastoma clásicos en función de la maduración y diferenciación de las células que lo componen:

  • Neuroblastoma típico: compuesto por células pequeñas, de tamaño uniforme, con núcleo denso y escaso citoplasma.
  • El Ganglioneuroma es un tumor completamente diferenciado, compuesto de células ganglionares maduras, estroma y células de Schwan.
  • El ganglioneuroblastoma es un tumor heterogéneo que presenta características de ambos tumores en diferente proporción. Se subclasifica en difuso o nodular, teniendo un peor pronóstico este último.

Biología y enfermedad molecular

El estudio de alteraciones moleculares en el tumor es otro de los factores pronósticos tenidos en cuenta a la hora de realizar el estadiaje completo en neuroblastoma:

  • El más relevante es la presencia de una amplificación del gen NMYC (NMA) se da en el 20% de los neuroblastomas, sobre todo en formas avanzadas (33%) y en menor proporción en estadios 1, 2, 3 y 4S (9%). Se asocia a mal pronóstico por rápida progresión tumoral.
  • Las alteraciones en el brazo q del cromosoma 11 también tienen un efecto pronóstico desfavorable en pacientes con tumores no metastáticos.

Tomografía Axial Computerizada (TAC)

El TAC es un modelo de radiografía muy sofisticada que proporciona imágenes muy detalladas de los órganos y los tejidos. En el paciente con neuroblastoma se utiliza para localizar y determinar la posible presencia, el tamaño, y la localización del tumor. Las imágenes son especialmente útiles previas a la cirugía.

Resonancia Magnética

Como el TAC es un tipo de imagen radiológica de elevadas prestaciones. Es especialmente útil para identificar alteraciones en el sistema nervioso, cerebro y médula espinal. A diferencia de los rayos x o el TAC, la RMI no produce radiación. Si bien no visualiza la afectación de ganglios de menos de 1 cm y da falsos positivos cuando la afectación del hueso ya ha sido tratada y curada mediante la radiación y quimioterapia.

Tomografía por emisión de positrones PET

Es un tipo de imagen radiológica por emisión de positrones, tal como indican sus siglas (PET). Al introducir una sustancia radioactiva por la vena esta se fija en ciertos órganos, fundamentalmente en las zonas donde hay un elevado consumo de glucosa, es decir en las zonas tumorales, permitiendo la identificación del neuroblastoma. Es una buena prueba de valoración en cáncer pero no es específica de neuroblastoma como lo es el MIBG.

Ecografía

Es la obtención de imágenes por medio de un sistema que produce ultrasonido. Se utiliza también para demostrar la presencia de tumores en ciertos órganos. En los bebés y en los niños pequeños es muy útil dado que a diferencia de las otras pruebas, TAC, RMI o PET, no se precisa anestesia.


La estratificación de los pacientes por grupos de riesgo permite adecuar el tratamiento a partir de factores pronósticos como la edad, el estadio, la amplificación N-myc, la deleción 1p, la ploidía y la histología.

Estadío


Las pruebas mencionadas se utilizan para dar el diagnóstico definitivo de neuroblastoma y determinar la extensión de la enfermedad:

Estadio de la Enfermedad: Es un término que refiere la extensión tanto del tumor como de la enfermedad, y sirve junto con la detemrinación del Gen NMYC, para decidir el protocolo de tratamiento, que puede variar sustancialmente de un paciente a otro.

Actualmente existen dos sistemas de estadiaje diferentes que estudian la enfermedad que únicamente difieren en el momento del estadiaje, ya que el primero (INSS) realiza el estadiaje posterior a la cirugía del tumor primario y el segundo (INRG) realiza el estadiaje del tumor en función de las imágenes radiológicas.

Sistema de estadiaje INSS (International Neuroblastoma Staging System)


El estadío del neuroblastoma no significa evolución. Los tumores no evolucionan de 1 a 2A ni de 3 a 4, solo determina la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico. Un diagnóstico localizado implica menos diseminación y tamaño del tumor, pero el mismo tipo de neuroblastoma.

Estadio 1

El tumor se halla en la zona en la que ha crecido sin diseminación ni metástasis y puede ser extirpado por completo mediante cirugía.

Estadio 2A

El tumor se halla en la zona en la que ha crecido no hay diseminación ni metástasis y no puede ser extirpado por completo mediante cirugía.

Estadio 3

El tumor se halla en la zona en la que ha crecido y no es posible extirparlo por completo mediante cirugía. Se observan células de neuroblastoma en los ganglios adyacentes al tumor.

Estadio 2B

El tumor no puede ser extirpado completamente mediante cirugía y puede:

  • Estar diseminado al otro lado del cuerpo y presenta invasión de los ganglios adyacentes
  • Permanecer confinado en la zona donde apareció, pero afecta los ganglios de la zona de la otra parte del cuerpo
  • Permanecer en la mitad del cuerpo donde apareció y afecta a ganglios de ambos lados del cuerpo

Estadio 4

El tumor está diseminado a los nódulos linfáticos, la medula ósea, el propio hueso, hígado, y/o otros órganos (excepto en los definidos como estadio 4S).

Estadio 4S

Solo es aplicable a niños menores de un año. El tumor se halla en la zona donde crece, como en los estadíos 1 y 2, pero existen metástasis en médula ósea o el hígado o el hueso.

International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRG)


L1

Tumor localizado que no afecta estructuras vitales, como define la lista de factores de riesgo radiológicos, y esta confinado a un solo compartimiento corporal

L2

Tumor locoregional con presencia de uno o mas factores de riesgo radiológicos.

M

Enfermedad metastática a distancia (excepto estadio MS).

MS

Enfermedad metastática en niños < 18 meses con metástasis exclusivamente en piel, hígado y/o médula ósea


Factores pronósticos


La edad, el estadio del tumor y la amplificación del gen N-myc son los factores pronósticos admitidos por todos los grupos cooperativos. La alteración genética del N-myc está asociada a un peor pronóstico en pacientes con neuroblastoma. Esta se detecta en, aproximadamente, el 20% de los tumores primarios y se ha correlacionado con la presencia de enfermedad metastática y con el fracaso del tratamiento.

A ellos se añaden, con menor valor, las alteraciones genéticas típicas o recurrentes, que tienen repercusión clínica como la deleción de 1p, 3p, 4p y/0 11q, y ganancia de 1q, 2p y/0 17q.

La clasificación actual determina el tratamiento que recibirá cada paciente. Los tratamientos actuales van desde la vigilancia y seguimiento cada tres semanas de bebes recién nacidos con masas suprarrenales de detectadas antes de nacer hasta la quimioterapia, seguida de cirugía, megaterapia con rescate de progenitores hematopoyéticos, radioterapia local y tratamiento de mantenimiento en los casos de neuroblastoma de alto riesgo.

Las terapias actuales van dirigidas a minimizar el tratamiento en función del estadio y otros factores pronósticos para así minimizar los efectos tóxicos de los tratamientos y las posibles secuelas futuras.

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