Jaume Mora, coordinador del Laboratorio de Tumores del Desarrollo del Hospital de San Juan de Dios de Barcelona nos describe en este artículo la situación del tratamiento de inmunoterapia en el tratamiento del neuroblastoma en España.
En el mes de mayo se aprobó el medicamento Dinutuximab beta por parte de la Agencia Europea del Medicamento. Es importante conocer las consecuencias de este hecho en los tratamientos que reciben los niños con neuroblastoma.
En el mes de Mayo de 2017 se aprobó por parte de la EMA (Agencia Europea del Medicamento) Dinutuximab beta (Isqette) para el tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo después de la quimioterapia de inducción y consolidación que debe incluir el trasplante autólogo. Este evento es suficientemente importante para que en España cambie la situación de manera significativa para los pacientes y sus familias. Así pues queremos profundizar en las consecuencias que este hecho va a comportar en España.
¿Qué es la inmunoterapia anti-GD2?
La inmunoterapia anti-GD2 tal y como se ha aprobado se utiliza una vez el neuroblastoma ha sido extirpado quirúrgicamente, se ha tratado con quimioterapia y radioterapia. Es decir, al final del tratamiento, en la fase de enfermedad mínima residual, o tratamiento de mantenimiento. La inmunoterapia anti-GD2 pretende capacitar al sistema inmunitario del paciente para detectar y destruir las células de neuroblastoma que puedan haber sobrevivido a la quimioterapia, cirugía y radioterapia. El tratamiento consiste en la inyección de un anticuerpo dirigido contra una sustancia muy característica de la membrana de las células del neuroblastoma, el GD2. Los anticuerpos se unen a las células del neuroblastoma y emiten una señal de alarma al sistema inmunitario del paciente para que pueda identificarlas y destruirlas. Estos anticuerpos se han combinado en los diversos ensayos con factores estimulantes del sistema inmune como el GM-CSF (factor estimulador de granulocitos y macrófagos) y la IL-2.
El principal efecto secundario del tratamiento con estos anticuerpos anti-GD2 es dolor que requiere tratamiento intensivo para contrarrestarlo. Se debe a que el GD2 también se encuentra en los nervios sensitivos que transmiten el dolor. A pesar de los efectos secundarios que se producen durante la infusión no se han desarrollado complicaciones a largo plazo asociadas a estos anticuerpos.
La primera inmunoterapia para neuroblastoma en España
Nos tenemos que remontar al año 2011 para encontrar el primer uso de los anticuerpos anti-GD2 en España. En el marco del ensayo clínico SIOPEN los casos de neuroblastoma de alto riesgo se trataban hasta hoy en muchos hospitales españoles con el anticuerpo anti-GDch14.18/CHO. El grupo SIOPEN, un grupo cooperativo Europeo en el que participan muchos centros españoles, ha tratado a los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo (sobretodo estadíos 4 en niños mayores de un año y medio) con el anticuerpo. El estudio ha sido coordinado por el centro de referencia, el Hospital La Fe de Valencia. El tratamiento formaba parte del tratamiento de primera línea, en el paciente nuevo diagnosticado, e incluía una quimioterapia específica, cirugía, radioterapia, y autotransplante además de tratamiento con 13-cisretinoico. El ensayo ha sufrido desde el año 2011 hasta hoy varios cambios y se han realizado diferentes randomizaciones.
Este anticuerpo aplicado desde el año 2011 es el mismo que ha aprobado la EMA en Mayo de 2017. Fue desarrollado por un laboratorio privado (APEIRON) con participación de la universidad de Viena. La gestión del anticuerpo cho14.18 empleado en el ensayo SIOPEN fue realizada por la empresa APEIRON, comprada recientemente por EUSA PHARMA (que es el distribuidor en Europa ahora). El anticuerpo ha sido hasta ahora gratuito por formar parte del ensayo clínico de SIOPEN. Se ha aplicado en unos 700 pacientes en las diversas fases del ensayo SIOPEN y ha demostrado su eficacia según los investigadores, pero no se dispone públicamente de los datos definitivos de supervivencia de los pacientes tratados. El anticuerpo ha sido aplicado en el ensayo en primera línea, en pacientes recién diagnosticados. Asimismo se ha utilizado en pacientes que habían sufrido una recaída. Estos pacientes han tenido la oportunidad de someterse al tratamiento de inmunoterapia que era gratuito para los centros tratantes. Una vez aprobado por la EMA, Dinutuximab beta está listo para ser registrado en Europa y posteriormente comercializado (uso hospitalario exclusivamente). Al ser aprobado por la EMA, hay un plazo entre seis meses y un año para el laboratorio establezca, junto con las autoridades sanitarias en España, el precio del fármaco. El precio podría alcanzar los 200.000 € para el tratamiento de cada paciente, 5 ciclos.
¿Qué pasará a partir de ahora?
De momento el ensayo SIOPEN en primera línea continuará abierto durante algunos meses más en los que el Dinutuximab beta se obtendrá de forma gratuita por parte de los hospitales que participen en el estudio. Una vez cerrado el ensayo el tratamiento con Dinutuximab beta pasará a ser un tratamiento considerado estándar, no un ensayo lo que significa que cada centro tendrá que financiar el coste del tratamiento. Lo que hasta ahora no ha supuesto un gasto, pasará a ser parte del gasto público (si las autoridades sanitarias lo aprueban dentro de la lista de fármacos a financiar por el sistema público) del tratamiento de los niños con neuroblastoma de alto riesgo. Supondrá parte del gasto farmacéutico de cada hospital.
El ensayo SIOPEN para pacientes en recaída ya no está abierto de modo que para los casos que van surgiendo que no se pueden encuadrar en el ensayo de primera línea, cada centro debe tramitar la adquisición del medicamento por medio del sistema del uso compasivo. El uso compasivo es un procedimiento que se establece para medicamentos como el dinutuximab beta que han sido aprobados por las agencias reguladoras como EMA pero que no tienen aún la aprobación de las autoridades sanitarias del país (en general implica que no tienen un precio definitivo establecido en cada país). Estos casos se van resolviendo individualmente desde cada hospital en el que son tratados los pacientes.
Se estima que unos 25 niños al año con neuroblastoma de alto riesgo requerirán en España el tratamiento con Dinutuximab beta en primera línea.
Dinutuximab y Dinutuximab beta
El Dinutuximab beta utilizado en los estudios del grupo SIOPEN no es el primer anticuerpo anti-GD2 aprobado por la EMA para la inmunoterapia del neuroblastoma. De hecho se llama Dinutuximab beta porque previamente se había aprobado Dinutuximab, de la compañía americana United Therapeutics, basado en los estudios del grupo cooperativo americano COG. En el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona se ha utilizado el Dinutuximab en 24 pacientes desde el año 2014. En este ensayo clínico el anticuerpo anti-GD2 ch14.18 (Dinutuximab) era suministrado por la empresa United Therapeutics, aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en Mayo de 2015. El coste del ensayo clínico que incluía Dinutuximab +GM-CSF + IL2 ha sido sufragado de forma admirable por numerosas iniciativas de familiares y asociaciones que apoyan la investigación del neuroblastoma en España. Los ensayos clínicos no tienen ningún coste para los pacientes que son tratados, pero cada vez es más habitual que asociaciones de familias se impliquen en financiar investigación clínica en forma de ensayos clínicos para enfermedades raras como el neuroblastoma. En un acuerdo sin precedentes, con la aprobación de Dinutuximab beta la empresa United Therapeutics se ha retirado del mercado Europeo y Dinutuximab sólo se distribuye en EEUU. Así pues en Europa sólo estará disponible comercialmente Dinutuximab beta (Isqette). La aprobación en Europa de Isqette es sólo para el anticuerpo, sin citoquinas acompañantes pues GM-CSF tampoco está comercialmente disponible en Europa y los ensayos SIOPEN nunca la han testado. Para IL-2 el grupo SIOPEN ha demostrado en sus estudios que no aporta beneficio con el anticuerpo cho14.18.
Otros tratamientos de inmunoterapia
En el Hospital de Sant Joan de Déu de Barcelona el ensayo con Dinutuximab se ha cerrado en Mayo de 2017. En Junio de 2017 acaba de iniciarse un nuevo ensayo clínico con otro anticuerpo anti-GD2, hu3F8, de la empresa Y-mAbs Therapeutics. Este anticuerpo es la versión completamente humanizada del anticuerpo murino original 3F8 utilizado en los ensayos clínicos realizados exclusivamente en MSKCC de Nueva York desde el año 1987. El nuevo ensayo clínico en HSJD está financiado por la compañía Ymabs, una compañía fundada por un padre cuya hija fue tratada en MSKCC y ha sobrevivido tanto al neuroblastoma sistémico (estadio 4) como a una recaída en sistema nervioso central. El nuevo ensayo clínico es un estudio de Fase III, internacional, tanto en USA como en 2 centros en Europa (Copenhague y HSJD), para pacientes con neuroblastoma de alto riesgo al diagnóstico y que no cualifican para el tratamiento con Dinutuximab beta (Ymabs protocolo 203) o bien pacientes en recaída o con enfermedad refractaria en el compartimento osteomedular -médula ósea y/o hueso (protocolo Ymabs 201).
PDF: Dinutuximab for the treatment of pediatric patients with high-risk neuroblastoma – Dr. Jaume Mora
Editado por el Dr. Jaume Mora, 6 de Junio de 2017