Tratamiento del neuroblastoma

Tratamiento


El neuroblastoma según sus diversas formas de aparición, a veces  no precisa tratamiento,  ya que la masa desaparece espontáneamente, mientras que otras se pueden curar sólo con cirugía. En el caso en que el tumor sea inextirpable es necesario tratar con quimioterapia. Sin embargo en más de la mitad de los neuroblastomas, éstos están diseminados por el hueso y la médula ósea en el momento de su diagnóstico. En estos casos el tratamiento incluye varias fases.

El tratamiento está en función de la edad del niño y del estadio del tumor. La localización del tumor y dónde se ha extendido también se toman en consideración, así como tratamientos previos en pacientes que sufren recaídas de la enfermedad.

El tratamiento del neuroblastoma agrupa diversos tratamientos con el objeto de eliminar las células cancerígenas  y evitar su diseminación posterior. La quimioterapia tiene como fin fundamental matar las células malignas, la cirugía eliminar el tumor sólido donde se halle, el transplante de médula ósea pretende destruir la médula ósea invadida por las células del neuroblastoma y reemplazarla por células nuevas que están relativamente libres del mismo. La radioterapia utilitza partículas u ondas de energía para eliminar o dañar las células cancerosas. La inmunoterapia actúa directamente sobre algunas células, pero sobre todo ayuda al organismo a crear sus mecanismos de defensa para luchar contra el neuroblastoma. Finalmente, existen algunas otras modalidades de tratamiento que se utilizan en determinados casos o fases del tratamiento, como es la utilización de isotretinoina o ácido retinoico, para estimular a las células del neuroblastoma a que se desarrollen y maduren y así parar su proceso de división y diseminación.

Tratamientos Basados en el riesgo


El tratamiento del neuroblastoma de cada paciente variará en función de diversos factores, donde se incluye la edad, el estadío de la enfermedad y lo que se conoce como grupo de riesgo, así como si es un neuroblastoma recién diagnosticado, es una recaída o un neuroblastoma resistente a algún tratamiento.

Neuroblastoma de riesgo medio o bajo


El neuroblastoma de bajo riesgo incluye los estadios L1 y L2 y los estadios MS sin amplificación de NMYC. Los de riesgo intermedio son los estadio L2 mayores de 18 meses y estadio M en bebés (menores de 18 meses) todos ellos sin amplificación de NMYC.

El 80-95% de estos tumores son curables, con la excepción de un 10-15% de los del estadio L2, que pueden no responder bien a la quimioterapia. La cirugía en estos estadios se practica si no va a afectar o lesionar a los órganos donde se asienta el tumor. En los pacientes con neuroblastoma de riesgo intermedio la quimio y radioterapia deben utilizarse con cautela y de una forma muy individualizada. Los bebés de menos de 18 meses con estadío M se tratan habitualmente con pocas sesiones de quimioterapia.

Neuroblastoma de Alto Riesgo


El neuroblastoma en Estadío M, o metastático, diagnosticado por encima de los 18 meses de edad se considera de alto riesgo. Además, los tumores con la característica genética denominada MYCN amplificado, con independencia de la edad y el estadío también se consideran de alto riesgo.

El neuroblastoma de alto riesgo es el estadío de tratamiento más difícil y requiere la combinación de diferentes modalidades de quimioterapia, radioterapia, cirugía e inmunoterapia. Estos tratamientos están estructurados en fases y la aplicación del protocolo de tratamiento completo dura en general alrededor de un año. (HR-NBL-1.7)

Dada la dificultad en alcanzar la remisión a largo plazo después de una recaída, se debe poner gran énfasis en su prevención. La causa de la recaída es por lo general la enfermedad residual mínima (ERM). La ERM se refiere a la presencia de células de neuroblastoma demasiado pequeñas y muy dispersas por todo el cuerpo como para ser detectadas por las pruebas estándar. La ERM se asume en los pacientes que se declaran en remisión. Los métodos de alta sensibilidad para detectar y vigilar la ERM se mejoran día a día, porque cuando no se controla la ERM progresará hasta la recaída detectable a nivel macroscópico. En el momento actual la evaluación de este estado se realiza mediante la determinación de marcadores inmunológicos provenientes de los aspirados medulares que se practican periódicamente al paciente.

Recaída en el Sistema Nervioso Central

La recaída con afectación del Sistema Nervioso Central (SNC), a veces referido como la recaída en el cerebro o leptomeninges, hasta hace pocos años era muy difícil de tratar. Una de las razones es que el tipo de radiación que se utiliza normalmente para tratar el neuroblastoma no es lo suficientemente eficaz contra la recaída del SNC. En los últimos años, sin embargo, se ha comenzado el tratamiento de la recaída del SNC con anticuerpos monoclonales (ya sea 3F8 o 8H9) que depositan una sustancia radiactiva directamente sobre las células de neuroblastoma en el SNC. Cuando una cierta forma de yodo radiactivo (131I) se une a los anticuerpos, los anticuerpos pueden ser inyectados con seguridad en el líquido cefalorraquídeo, que baña el sistema nervioso central. Esta radiación destruye las células del neuroblastoma sin dañar las células normales. Es bien tolerada con pocos efectos secundarios. Cuando se combina con la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, el tratamiento con anticuerpos monoclonales ha permitido minimizar el ERM.

Recaída fuera del Sistema Nervioso Central

Si bien se ha avanzado hacia la comprensión y el tratamiento de neuroblastoma con eficacia en los últimos años, cerca del 40 por ciento de los pacientes de alto riesgo, estadío 4, recidiva por lo general dentro de los primeros dos o tres años después del diagnóstico. Aunque algunos de estos pacientes pueden ser devueltos a la remisión completa, menos del 20 por ciento de estos pacientes se espera que sobrevivan más de cinco años. El tratamiento para el neuroblastoma recidivante depende del tratamiento previo del paciente, pero por lo general se incluyen la quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, y generalmente cirugía.

Tratamiento actual para el Neuroblastoma de alto riesgo.


El protocolo actual para el tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo puede dividirse en las siguientes fases: quimoterapia de inducción, cirugía, radioterapia, inmunoterapia, y un proceso conocido como terapia de diferenciación.

Tratamiento de Inducción

La inducción es la fase inicial del tratamiento, y consta de varias sesiones de quimioterapia. La quimioterapia se refiere al uso de productos químicos para eliminar las células cancerosas. Estos productos se administran por vía endovenosa (inyectada dentro de la vena en el torrente sanguíneo), por lo general en forma ambulatoria o con un ingreso mínimo. La quimioterapia es sistémica, es decir, que alcanza todo el cuerpo, con la intención de matar todas las células del tumor a donde se pueda llegar a través de la sangre cedida por los vasos sanguíneos. La quimioterapia también afecta a aquellas células del organismo que se dividen rápidamente, por lo que la mayoría de los pacientes experimentan algunos efectos secundarios significativos, y que dependen de la/s sustancia/s administrada/s.

El objetivo de la fase de inducción es detener este tipo de cáncer de tan rápido crecimiento y reducir el tamaño del tumor sólido (o también denominado primario) para que la cirugía pueda practicarse de forma segura.

Cirugía

Muchos de los pacientes con neuroblastoma precisarán la eliminación de un tumor sólido mediante la cirugía. Esta se practica generalmente después de haber realizado sesiones de quimioterapia, con el objeto de que el tumor se reduzca para facilitar algo más su extirpación y por otra parte limitar al máximo una posible diseminación durante la operación. En algunos casos, sin embargo, la cirugía puede estar más indicada en el momento del diagnóstico o en fases más avanzadas de tratamiento.

Radioterapia

El neuroblastoma es un tumor radiosensible. La radioterapia consiste en la aplicación de alta energía  de rayos X con el objetivo de destruir células cancerosas.

Una de las limitaciones más importantes de la radioterapia es el daño en los tejidos cercanos y los efectos secundarios a largo plazo que en algunas ocasiones pueden ser graves, especialmente en los niños, y afectar al crecimiento. Sin embargo, con las técnicas de radioterapia actuales, más focalizadas, los riesgos de lesiones en órganos adyacentes al tumor se minimizan.

El papel de la radioterapia en el tratamiento del neuroblastoma se limita a un solo grupo de pacientes dentro del riesgo intermedio y a todos los pacientes con tumor primario en el caso de los altos riesgos. Se aplica también en el caso de enfermedad avanzada para aliviar el dolor.

Transplante de médula ósea

Los transplantes de médula ósea son procedimientos que restauran las células madre que forman la sangre en individuos cuyas células madre fueron destruidas por dosis muy elevadas de quimioterapia o de radioterapia que se usan para tratar algunos cánceres.

Las células madre que forman la sangre son células que tienen la capacidad de crecer como tipos diferentes de glóbulos de la sangre.

Antes del transplante de médula ósea se recogen las células madre del paciente para su uso posterior. El transplante de médula consiste en una primera fase en administrar una formulación de diversas sustancias de quimioterapia a altas dosis que eliminan casi todas las células en desarrollo y crecimiento. Es un tratamiento de elevada toxicidad, provocando la eliminación de la inmunidad del paciente, sensibilizándolo a cualquier germen. Por eso se debe realizar en la cámara de aislamiento, que es un espacio limpio, con unas condiciones de higiene y cuidado del  paciente extremadamente  especiales. Para recobrar la funcionalidad de la médula se le extrae previamente a la aplicación del tratamiento un concentrado de células progenitoras o células madre, steam cell en inglés. Estas se inocularán después de la terapia y se anidarán en la médula ósea recuperando la producción de células de defensa y plaquetas de una manera progresiva. Todo el proceso requiere por término medio unos 30 días pero puede ser más duradero en la medida que el niño recupere más tardíamente su nivel de inmunocompetencia, o sufra complicaciones.

 En el  tratamiento neuroblastoma se ha planteado últimamente si incluir en los protocolos esta medida terapéutica de una forma estándar. Parece ser que su práctica aumenta en solo un 5% el número  de supervivientes. En la actualidad es una medida protocolizada para poder administrar el tratamiento inmunológico.

Inmunoterapia

La inmunoterapia se utiliza una vez los tumores han sido extirpados quirúrgicamente, tratados con quimioterapia, radioterapia, etc… es decir al final del tratamiento cuando la enfermedad es menor. Este modelo de tratamiento está diseñado para capacitar al propio sistema inmunitario para detectar y destruir las células de neuroblastoma que han sobrevivido a la quimioterapia o la radioterapia. El tratamiento consiste en la inyección de una sustancia llamada anticuerpo monoclonal Anti-GD2 en el torrente sanguíneo. Los anticuerpos buscan unirse a las células del neuroblastoma desde donde le indican al sistema inmune dónde están para destruirlas. Por lo general se combina este anticuerpo con una proteína llamada GM-CSF (factor de granulocitos y macrófagos estimulante de colonias), que estimula las células blancas de defensa mieloide (neutrófilos y macrófagos) para formar y hacer uso de los anticuerpos.

El principal efecto secundario del tratamiento con este Anti-GD2 es una reacción de dolor que requiere tratamiento intensivo para contrarrestarlo. Se debe a que la proteína que existe en la superficie de la célula de neuroblastoma donde se unirá el anticuerpo, también está en las células nerviosas sensitivas dolorosas. A pesar de los efectos secundarios que se producen durante la infusión no se han desarrollado complicaciones a largo plazo asociadas a estos anticuerpos.

Terapia de diferenciación

La terapia de diferenciación se utiliza para detener el crecimiento y la propagación de cualquier resto de neuroblastoma en los pacientes al final del tratamiendo, normalmente se administra al mismo tiempo que la inmunoterapia. Esta terapia consiste en la administración oral, durante un periodo de seis meses, de un medicamento conocido como ácido 13-cis-retinoico o Isotretinoina (Mayesta® Roacután® Dercutane®), en periodos de dos semanas alternas. Esta sustancia facilita o estimula la maduración de las células del neuroblastoma, con el objeto de que pasen a una fase diferente y dejen de crecer de una manera indiscriminada y exagerada. De esta manera, la terapia de diferenciación puede ser capaz de detener cualquier resto de células de neuroblastoma y evitar su replicación y propagación y causar una recaída.

Tratamientos especializados


Si en algún momento durante el tratamiento del neuroblastoma empeora, se puede utilizar uno o más tratamientos especializados para tratar de detener la progresión. Estos tratamientos pueden incluir terapias de radiación dirigidas o agentes nuevos que se están desarrollando para luchar contra el neuroblastoma. Las terapias de radiación dirigidas, consisten en lo que se conoce como anticuerpos calientes y terapia MIBG, que además de ser útil para identificar por imagen la presencia de neuroblastoma, supera su función diagnóstica liberando sobre las mismas el yodo radiactivo y destruyéndolas de una forma selectiva.

En el caso de progresión de la enfermedad a pesar de los tratamientos protocolizados, será necesario recurrir a los ensayos clínicos disponibles en ese momento, en muchos casos medicamentos aplicados con éxito en el cáncer de adultos que se están ensayando para el cáncer infantil.

Tratamientos innovadores


MIBG terapéutica

Anticuerpos quiméricos y humanizados

La inmunoterapia es uno de los tratamientos que en los últimos años ha demostrado un aumento en la supervivencia en el neuroblastoma de alto riesgo y se ha incorporado en muchos hospitales españoles al tratamiento estándar del neuroblastoma. El objetivo de la inmunoterapia en el cáncer es el de provocar  una reacción inmunitaria anticancerosa efectiva.

Los anticuerpos monoclonales  son anticuerpos producidos en el laboratorio. Son sustancias capaces de dirigirse y atacar a un antígeno concreto, en el caso del cáncer a una proteína típica de una célula tumoral. Los primeros que se diseñaron en el laboratorio eran de origen murino; es decir, se ‘enseñaba’ genéticamente al roedor a producir anticuerpos contra una proteína de un tumor humano que se le había inyectado previamente. Más tarde se consiguió “humanizarlos” mediante ingeniería genética.

En el tratamiento para el neuroblastoma se aplican los anticuerpos  monoclonales  3F8, ch14.18  y 8H9 (recaída en sistema nerviosos central).

Anticuerpos radiomarcados

Los anticuerpos monoclonales también son tratados con el fin de liberar sustancias radioactivas. Cuando se unen a una forma de yodo radioactivo (I 124), estos anticuerpos permiten usar un modelo de escáner por emisión de positrones (PET)

MIBG terapéutica

Las iniciales MIBG significan meta-iodo-bencil-guanidina. Este fármaco es captado de forma selectiva por las células del neuroblastoma, allí donde se encuentren en el cuerpo. Se le añade un isótopo radiactivo que es Iodo-I131 (131I), altas dosis de MIBG marcada con Iodo-131 pueden usarse de forma terapéutica, ya que se concentra en las células neuroblásticas, siendo una forma de radioterapia. (Terapía metabolica).

En algunos casos, para poder utilizar dosis más altas de MIBG, se realiza una aféresis o recogida de células de progenitores hematopoyéticos para utilizarlos como “rescate” tras la terapia con MIBG. En otros casos, se asocia una quimioterapia que ayuda a incrementar el efecto de la MIBG en el neuroblastoma. Este fármaco es el topotecan.

Vacunas

Las vacunas contra el cáncer pueden entrenar el sistema inmunológico  para combatir el cáncer. Estas vacunas instruyen a las células que se ocupan de la inmunidad a reconocer y destruir células cancerígenas existentes y aquellas que se pueden desarrollar con posterioridad. Las vacunas contra el cáncer son específicas para determinados tipos de cáncer y a diferencia de las vacunas que conocemos y se usan de forma preventiva, en el caso del  cáncer se usan tras el diagnóstico. En diversos centros se están haciendo las pruebas preclínicas de varias vacunas específicas para el neuroblastoma. Mientras que algunas vacunas estimulan al cuerpo a producir anticuerpos contra el neuroblastoma, otras vacunas activan los linfocitos para combatir el tumor. Estas vacunas serán probablemente más eficaces para los pacientes con enfermedad residual mínima en un futuro próximo.

Nuevos agentes

En los centros de referencia se está investigando nuevas formas de atacar el neuroblastoma, en parte mediante el aprovechamiento de nuevos fármacos que ya están en ensayos clínicos en pacientes adultos. Algunos de estos medicamentos pueden aumentar la eficacia de la quimioterapia, sin toxicidad adicional, especialmente en pacientes cuyo tumor se ha vuelto resistente al tratamiento estándar. Otros medicamentos tienen como objetivo bloquear la capacidad de propagación de las células del neuroblastoma. Las nuevas opciones terapéuticas que se encuentran en fase de preclínica o en fases precoces de ensayo clínico incluyen: los bloqueadores de receptores tirosina cinasa, los fármacos antiangiogénicos, la radioterapia dirigida, la viroterapia, los modificadores de la respuesta biológica, las manipulaciones del sistema inmune y la terapia celular y génica. Esfuerzos cooperativos tanto en USA (NCI pediatric preclinical testing program (PPTP) y el New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT)) como en Europa (Innovative therapies for Children with Cancer (ITCC)) intentan crear modelos eficientes y rápidos para probar nuevos fármacos tanto en su fase preclínica como en estudios clínicos de Fase I y II.

Terapia antiangiogénica

Se refiere a un agente químico o biológico que inhibe o reduce la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes (angiogénesis).

Estos agentes son usados a veces para combatir el cáncer al destruir los vasos sanguíneos inmaduros recién formados en el tumor, impidiendo el suministro de nutrientes y oxígeno a las células tumorales e inhibiendo así el crecimiento del tumor.

Este tipo de medicamentos ha demostrado actividad en algunos modelos animales de neuroblastoma.  Se han publicado diversas estrategias de terapia antiangiogénica en neuroblastoma en ensayos llevados a cabo en EEUU.

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