Entrevistamos a Julia Balaguer, que trabaja en el Hospital de La Fe de Valencia en la aplicación de este tratamiento para casos de alto riesgo
El tratamiento con mIBG terapéutica tendrá un papel importante en el protocolo de SIOPEN que se empezará a aplicar en 2017
Julia Balaguer es oncóloga pediátrica del Grupo de Investigación Clínica y Traslacional en Cáncer del Hospital Universitario y Politécnico de la Fe de Valencia, dirigido por la Dra. Castel, que cuenta con una destacada trayectoria investigadora en el campo de la oncología pediátrica.
Nos explica en qué consiste el uso de la mIBG terapéutica. Se trata de la aplicación de un isótopo radiactivo (metayodobenzilguanidina o Iodo-131) distinto del que se emplea en el diagnóstico del neuroblastoma (Iodo-123) y nos anuncia un nuevo ensayo de SIOPEN (Veritas) que se aplicará en todos los pacientes que requieran este tratamiento en Europa.
Introducción. La enfermedad
El neuroblastoma (NB) es el tumor extracraneal más frecuente en la infancia, con una media de edad al diagnóstico de 16 meses. Más del 95% de los casos son diagnosticados antes de los 7 años de edad. Representa de un 8 a un 10% de todos los casos de cáncer pediátrico y se caracteriza por su gran heterogeneidad biológica, clínica y de supervivencia. La edad, el estadio clínico y la amplificación del oncogen N-myc (NMA) fueron los primeros factores empleados por los clínicos para discriminar a los pacientes en grupos de riesgo y así adaptar el tratamiento en la medida de lo posible. El avance de la biología molecular y el consenso internacional de expertos europeos, japoneses y americanos han fructificado con la descripción de la Clasificación Internacional en Grupos de Riesgo (INRG). Dicha clasificación tiene en cuenta la heterogeneidad y otorga al clínico una herramienta fundamental para clasificar a los pacientes y estratificar el tratamiento según su riesgo, en función de parámetros clínicos (edad mayor o menor a 18 meses), estadío (tumor localizado o metastático), presencia de factores radiológicos de riesgo para la cirugía del tumor primitivo y datos moleculares (amplificación del oncogen N-myc y aberraciones estructurales cromosómicas que se observan con frecuencia en el neuroblastoma, como las delecciones del cromosoma 1p o 11q.
A pesar de los avances en la curación de este tumor, es bien conocido que los pacientes con NB de alto riesgo (estadío 4 mayores de 18 meses y estadios 2 y 3 con amplificación del oncogen N-myc) tienen una supervivencia que no supera el 40% en la mayor parte de las series descritas.
El esquema general de tratamiento actual del NB de alto riesgo consiste en una quimioterapia de inducción, que intenta controlar las metástasis y hacer extirpable el tumor primitivo, seguida de cirugía diferida del tumor primitivo, intentando así conseguir una resección radical. Seguidamente, se consolida el tratamiento con megaterapia (quimioterapia de acondicionamiento) a altas dosis seguido de un rescate de progenitores hematopoyéticos. Finalmente se añade tratamiento de enfermedad mínima residual que se basa en el uso de agentes diferenciadores (retinoides) e inmunoterapia. La tasa de respuesta oscila entre el 60 y el 80% de todos los pacientes, pero muchos de ellos recaen posteriormente, a nivel metastático.
A pesar de los avances en la curación de este tumor, es bien conocido que los pacientes con NB de alto riesgo (estadío 4 mayores de 18 meses y estadios 2 y 3 con amplificación del oncogen N-myc) tienen una supervivencia que no supera el 40% en la mayor parte de las series descritas.
El esquema general de tratamiento actual del NB de alto riesgo consiste en una quimioterapia de inducción, que intenta controlar las metástasis y hacer extirpable el tumor primitivo, seguida de cirugía diferida del tumor primitivo, intentando así conseguir una resección radical. Seguidamente, se consolida el tratamiento con megaterapia (quimioterapia de acondicionamiento) a altas dosis seguido de un rescate de progenitores hematopoyéticos. Finalmente se añade tratamiento de enfermedad mínima residual que se basa en el uso de agentes diferenciadores (retinoides) e inmunoterapia. La tasa de respuesta oscila entre el 60 y el 80% de todos los pacientes, pero muchos de ellos recaen posteriormente, a nivel metastático.
Medicina Nuclear. Isótopos radiactivos
En medicina nuclear se inyecta un isótopo radiactivo en el torrente sanguíneo.
Cuando se utiliza en el diagnóstico, funciona como marcador por ser ligeramente radiactivo. En el caso de la gammagrafía o mIBG como prueba diagnóstica aplicada en el neuroblastoma, se inyecta en el paciente el isótopo radiactivo Iodo-123, que es captado por las células tumorales. El marcador, que emite rayos gamma y se concentra en la zona tumoral, es captado por una cámara especial, que permite reconocer las zonas en las que hay células tumorales.
En el uso terapéutico del isótopo Iodo-131, que además de emplearse en neuroblastoma, se emplea en otros tipos de cáncer, el isótopo se fija en las células tumorales para destruirlas.
Cuando se utiliza en el diagnóstico, funciona como marcador por ser ligeramente radiactivo. En el caso de la gammagrafía o mIBG como prueba diagnóstica aplicada en el neuroblastoma, se inyecta en el paciente el isótopo radiactivo Iodo-123, que es captado por las células tumorales. El marcador, que emite rayos gamma y se concentra en la zona tumoral, es captado por una cámara especial, que permite reconocer las zonas en las que hay células tumorales.
En el uso terapéutico del isótopo Iodo-131, que además de emplearse en neuroblastoma, se emplea en otros tipos de cáncer, el isótopo se fija en las células tumorales para destruirlas.
Tratamiento con mIBG terapéutica
En este sentido, se están utilizando diferentes estrategias, como el uso de altas dosis de mIBG terapéutica + topotecan seguido de rescate de progenitores hematopoyéticos, especialmente como terapia de rescate en aquellos pacientes en los que persiste enfermedad a pesar del tratamiento convencional.
El uso de altas dosis de mIBG terapéutica se ha realizado en España en la última década.
El uso de altas dosis de mIBG terapéutica se ha realizado en España en la última década.
Preguntamos a Julia Balaguer sobre la mIBG terapéutica
¿Para qué pacientes está indicada la mIBG terapéutica?
Hay dos grupos de pacientes que se pueden beneficiar de este tratamiento:
– Pacientes refractarios o con recaídas en las que ya se han intentado otras líneas de tratamiento.
– 2ª línea (ensayos clínicos como el VERITAS de SIOPEN, que se implantará en breve), pacientes que en la evaluación tras inducción del protocolo de SIOPEN HRNBL estándar, no tienen suficiente respuesta al tratamiento y precisan por tanto de un cambio de estrategia en el tratamiento. Deben ser pacientes que cumplan los criterios de inclusión, entre los que se encuentran que el tumor capte el isótopo mIBG, y no exista enfermedad en el sistema nervioso central.
Hay dos grupos de pacientes que se pueden beneficiar de este tratamiento:
– Pacientes refractarios o con recaídas en las que ya se han intentado otras líneas de tratamiento.
– 2ª línea (ensayos clínicos como el VERITAS de SIOPEN, que se implantará en breve), pacientes que en la evaluación tras inducción del protocolo de SIOPEN HRNBL estándar, no tienen suficiente respuesta al tratamiento y precisan por tanto de un cambio de estrategia en el tratamiento. Deben ser pacientes que cumplan los criterios de inclusión, entre los que se encuentran que el tumor capte el isótopo mIBG, y no exista enfermedad en el sistema nervioso central.
¿En qué centros se realiza en España?
El tratamiento con mIBG terapéutica se aplica de forma habitual en los siguientes centros: Hospital La Fe Valencia, Hospital Cruces de Bilbao, Hospital La Paz de Madrid, aunque hay otros centros que también están incluyéndolo de forma paulatina.
El tratamiento con mIBG terapéutica se aplica de forma habitual en los siguientes centros: Hospital La Fe Valencia, Hospital Cruces de Bilbao, Hospital La Paz de Madrid, aunque hay otros centros que también están incluyéndolo de forma paulatina.
¿Se utiliza el mismo elemento radiactivo que en una prueba de mIBG de diagnóstico?
No. En el diagnóstico se aplica el isótopo 123-I-mIBG a menor dosis y en el tratamiento el 131-I a mayor dosis.
No. En el diagnóstico se aplica el isótopo 123-I-mIBG a menor dosis y en el tratamiento el 131-I a mayor dosis.
¿Qué síntomas pueden aparecer durante el tratamiento y cuáles son las precauciones a tomar?
Los pacientes pueden presentar hipertensión arterial.
Las precauciones a tomar están relacionadas con la protección radiológica. Los pacientes ingresan aproximadamente una semana tras el tratamiento en una habitación plomada. También es muy importante realizar un buen bloqueo del tiroides para evitar un carcinoma tiroideo secundario.
Los pacientes pueden presentar hipertensión arterial.
Las precauciones a tomar están relacionadas con la protección radiológica. Los pacientes ingresan aproximadamente una semana tras el tratamiento en una habitación plomada. También es muy importante realizar un buen bloqueo del tiroides para evitar un carcinoma tiroideo secundario.
¿Se ha evaluado cuántos pacientes sobreviven gracias a esta terapia?
Se está probando con pacientes refractarios o en recaída, y parece que puede ser esperanzadora, pero siempre como parte del tratamiento. Hasta ahora se han conseguido respuestas parciales y en algún caso completas con una duración variable en el tiempo.
Se está probando con pacientes refractarios o en recaída, y parece que puede ser esperanzadora, pero siempre como parte del tratamiento. Hasta ahora se han conseguido respuestas parciales y en algún caso completas con una duración variable en el tiempo.
¿Qué toxicidad tiene el tratamiento?
Como se ha comentado, se trata de un isótopo radiactivo, por lo que es muy importante que se bloquee el tiroides con iodo “normal” para evitar carcinomas de tiroides a largo plazo. La toxicidad habitual más limitante es en médula ósea, con necesidades transfusionales en algunos casos, por lo que a dosis altas, se administra seguido de un rescate de progenitores hematopoyéticos (por ello es necesario realizar una aféresis previa).
Como se ha comentado, se trata de un isótopo radiactivo, por lo que es muy importante que se bloquee el tiroides con iodo “normal” para evitar carcinomas de tiroides a largo plazo. La toxicidad habitual más limitante es en médula ósea, con necesidades transfusionales en algunos casos, por lo que a dosis altas, se administra seguido de un rescate de progenitores hematopoyéticos (por ello es necesario realizar una aféresis previa).
¿Qué se consigue con la terapia?
Se consigue que el isótopo se “pegue” al tumor y ha habido casos de estabilidad, remisión parcial o completa, aunque normalmente hay que consolidar con otras terapias para mantener la remisión.
Se consigue que el isótopo se “pegue” al tumor y ha habido casos de estabilidad, remisión parcial o completa, aunque normalmente hay que consolidar con otras terapias para mantener la remisión.
¿Se aplica para otras enfermedades?
Al feocromocitoma, un tumor de la médula suprarrenal de la glándula adrenal y paraganglioma en algunos casos. Sólo en aquellos tumores mIBG ávidos.
Al feocromocitoma, un tumor de la médula suprarrenal de la glándula adrenal y paraganglioma en algunos casos. Sólo en aquellos tumores mIBG ávidos.
¿Se aplica en adultos?
Sí, pero es poco habitual tener un neuroblastoma siendo un adulto. Sí es habitual en adultos tratar un paraganglioma o un feocromocitoma.
Sí, pero es poco habitual tener un neuroblastoma siendo un adulto. Sí es habitual en adultos tratar un paraganglioma o un feocromocitoma.
¿Hay casos en los que los pacientes no se puedan someter a esta terapia?
No se aplica si hay enfermedad en el sistema nervioso central porque no pasa la barrera hemato-encefálica o si el tumor no capta mIBG porque no sería efectivo.
No se aplica si hay enfermedad en el sistema nervioso central porque no pasa la barrera hemato-encefálica o si el tumor no capta mIBG porque no sería efectivo.
¿Cuántos pacientes tratan al año en España?
Aproximadamente 10-15, pero se preve que aumente los próximos años al abrir el ensayo Veritas.
Aproximadamente 10-15, pero se preve que aumente los próximos años al abrir el ensayo Veritas.
¿Cómo se aplica el tratamiento?
Los pacientes ingresan una semana aproximadamente, y el resto se intenta hacer ambulatorio.
Los pacientes ingresan una semana aproximadamente, y el resto se intenta hacer ambulatorio.
¿Cómo se “receta” por parte de los oncólogos?
Forma parte de lo llamado “2ªs consultas a centro de referencia, dentro de la Red de Oncología Pediátrica- SEHOP”. Se contacta con nosotros y a continuación se nos envía un informe y una petición de 1ª consulta, lo presentamos en Comité de Oncología Pediátrica de nuestro hospital, y si es candidato, se cita al paciente y a sus padres y si están conformes, lo programamos.
Forma parte de lo llamado “2ªs consultas a centro de referencia, dentro de la Red de Oncología Pediátrica- SEHOP”. Se contacta con nosotros y a continuación se nos envía un informe y una petición de 1ª consulta, lo presentamos en Comité de Oncología Pediátrica de nuestro hospital, y si es candidato, se cita al paciente y a sus padres y si están conformes, lo programamos.
Ensayo Veritas
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A partir del año 2017, aunque no está prevista aún la fecha de apertura, con la introducción del ensayo de SIOPEN 
Veritas, se iniciará en España un ensayo randomizado, pudiendo ser candidatos los pacientes que reciben el tratamiento estándar cuya evaluación tras la inducción muestre una respuesta al tratamiento insuficiente. Dentro de ese ensayo, existen 2 ramas consistentes ambas en un doble trasplante. En una de ellas, el primer trasplante se acondiciona con tiotepa, y en la otra rama, el primer trasplante consta de la aplicación secuencial del isótopo 131I-mIBG y quimioterapia espaciadas tres semanas. La primera dosis se calcula por peso y la segunda en función de la absorción individualizada del paciente para llegar a un total preestablecido. En ambas ramas, el 2º trasplante se acondiciona con BUMEL (como hasta ahora).
Uno de los problemas al aplicar de modo terapéutico el isótopo 131I-mIBG es el cálculo de la dosis absorbida en función de la dosis administrada. Según se ha publicado, el máximo efecto de la 131I-mIBG se relaciona con una dosis absorbida de alrededor de 4Gy. Por eso, actualmente, la administración de 131I-mIBG se realiza en dos dosis fraccionadas, siendo la primera dosis calculada según el peso del paciente, y la segunda dosis se calcula en función de la dosis absorbida tras el primer tratamiento. Es esencial hacer bien esta estimación, puesto que la segunda dosis, acumulativa, que se administrará, aproximadamente 3-4 semanas tras la primera, debe ser lo más precisa posible, para evitar los efectos secundarios no deseados de una dosis mayor, o por el contrario, la aplicación de una dosis infraterapéutica. Actualmente, la dosis a cuerpo entero se estima mediante dosimetría física.