En este post ofrecemos una traducción de una ponencia que forma parte del Simposio “Neuroblastoma Global Parent Symposium”, celebrado los días 6 y 7 de noviembre de forma virtual y organizado por Children´s Neuroblastoma Cancer Foundation, Solving Kids Cancer UK y Solving Kid¨s Cancer US.
Su título es: ¿De dónde venimos y adónde vamos en los tratamientos de primera línea del neuroblastoma de alto riesgo?, originalmente en inglés. Por su gran interés para todos los socios y seguidores de la Fundación Neuroblastoma, ha sido traducida y resumida. Al final de este post se recogen todos los datos de esta conferencia y del simposio, además del link en el que se puede encontrar el vídeo original.
Expone la colaboración entre las organizaciones dedicadas a la investigación y tratamientos del neuroblastoma COG y SIOPEN, los diferentes enfoques en los tratamientos y los ensayos que combinan las opciones de uno y otro consorcio con el propósito de optimizar los tratamientos.
¿Qué es el neuroblastoma de alto riesgo?
Hay unas circunstancias que clasifican siempre a los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo: los niños de más de 18 meses con enfermedad metastásica y la mayoría de los pacientes con nmyc amplificado. Hay otros pacientes que no cumplen estos requisitos, pero que son tratados como alto riesgo tras un estudio detallado de su situación y evolución: bebés con enfermedad metastásica y pacientes con tumores no operables o histología desfavorable. Estos pacientes en algunos casos se tratan como pacientes de alto riesgo, siendo esto más frecuente en los protocolos COG que en los protocolos SIOPEN.
COG y SIOPEN
Entre los grupos que tratan el neuroblastoma nos encontramos con dos grandes instituciones que colaboran en la definición de los tratamientos de primera línea del neuroblastoma de alto riesgo y ensayos:
COG: Children´s Oncology Group, está basado en EEUU, e incluye también otros países como Canadá, Australia y Nueva Zelanda. Abarca otros tipos de cáncer además del neuroblastoma.
SIOPEN: International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Research Network, basado en Austria, que incluye Europa, Israel, Hong Kong, Australia y Nueva Zelanda. Trabaja específicamente en neuroblastoma.
Fases del tratamiento de neuroblastoma de alto riesgo:
Las fases del tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo son las siguientes:
Samuel Ramos – Unsplash
- Inducción: Quimioterapia de inducción + Cirugía
- Consolidación: Altas dosis de quimioterapia con autotransplante autólogo + Radioterapia
- Mantenimiento: Inmunoterapia
En cuanto a la quimioterapia de inducción, recientes estudios han demostrado que la quimioterapia de inducción de SIOPEN (rapid CCOJEC) que consiste en un mayor número de ciclos que la quimioterapia de los protocolos americanos, más agresiva, con menos ciclos y más espaciados, es igual de efectiva, pero conlleva menos efectos secundarios.
Actualmente está en marcha un estudio, SIOPEN-HR-NBL-2, que compara la quimioterapia del grupo alemán GPOH recientemente incorporado a SIOPEN con la quimioterapia de inducción de SIOPEN. Los ciclos de la quimioterapia de inducción del grupo alemán son también más agresivos, menos numerosos y más espaciados que los del grupo SIOPEN.
MIBG terapéutico intercalado en la quimioterapia de inducción
Actualmente se está introduciendo en un ensayo americano de COG radioterapia con 131 MIBG entre el tercer y cuarto ciclos de quimioterapia de inducción, de un total de cinco ciclos. Se busca mejorar la respuesta de los pacientes que no responderían bien a la quimioterapia de inducción. Se podría conseguir un beneficio de un tratamiento que tiene resultados demostrados en pacientes que han recaído. Utilizando el tratamiento terapéutico con MIBG en fases previas se pretende un mejor control de la enfermedad. El resultado de este ensayo, COG ANBL 1531 se conocerá en unos años.
Cirugía
National Cancer Institute – Unspash
En cuanto a la cirugía, en el caso de SIOPEN se practica al finalizar los ciclos de quimioterapia de inducción, en COG entre el cuarto y el quinto ciclos de inducción.
Se ha demostrado que, si el tumor no es completamente extirpable a nivel macroscópico, la supervivencia libre de eventos (EFS) y la supervivencia global (OS) disminuyen respecto a los casos en los que el tumor es extirpable. Si el tumor no es extirpable mediante cirugía, la probabilidad de recaída también es superior. Esto puede indicar que tumores con biología más compleja tienen mayor infiltración, son más difíciles de extirpar y presentan una mayor probabilidad de recaída.
Autotransplante
En cuanto al autotransplante, precedido de altas dosis de quimioterapia, tanto el grupo COG como el grupo SIOPEN tienen evidencia de que el autotransplante presenta mejores resultados de supervivencia global y supervivencia libre de eventos.
El estudio de COG ANBL 0532 demuestra que dos dosis elevadas de quimioterapia (tándem) en el transplante autólogo, son beneficiosas en la supervivencia global y la supervivencia libre de eventos.
El estudio randomizado en curso COG ANBL 1531 compara una doble quimioterapia de los protocolos americanos con la quimioterapia europea simple, que demostró mayor eficacia que la quimioterapia americana simple.
De otro lado, el estudio randomizado SIOPEN HR2 en curso compara un ciclo de alta dosis de quimioterapia de protocolo europeo con dos ciclos (tándem).
Radioterapia
Se plantean dos cuestiones importantes:
- ¿Es posible reducir la dosis para pacientes cuyo tumor es extirpable?
- ¿Es necesario aumentar la dosis en aquellos pacientes de tumor que no es totalmente extirpable?
Inmunoterapia:
Existen diferencias en el anticuerpo empleado en protocolo americano (Dinutuximab) y protocolo europeo (Dinutuximab Beta).
Actualmente hay un estudio en curso que añade en la inmunoterapia del protocolo COG un ciclo de quimioterapia antes del tratamiento con ácido 13 cisretinoico, con la intención de disminuir el riesgo de recaída.
ALK (gen receptor de tirosina quinasa)
Aquellos pacientes con mutación ALK merecen una mención especial, pues existen dos ensayos, COG ANBL 1531 y SIOPEN HR-2, que añaden crizotinib o loratinib, quimioterapia que ha demostrado su eficacia en los pacientes.
¿Cuáles son los siguientes pasos?
Se basan en la combinación de quimioterapia e inmunoterapia:
- Temozolamida / irinotecan ´Dinutuximab pueden ser eficaces para enfermedad refractaria
- Añadir inmunoterapia a la quimioterapia de inducción podría beneficiar a los pacientes
Se plantean diversos estudios que incluyan estas estrategias en tratamientos de primera línea del neuroblastoma de alto riesgo.
Es necesario analizar si estas estrategias son seguras, si mejoran los resultados a largo plazo, si es una inmunoterapia de “mantenimiento” seguiría siendo necesaria y si nuevas estrategias podrían reducir algunas fases de los tratamientos.
Una gran pregunta es si un tratamiento personalizado mejoraría los resultados, pues actualmente se tratan como pacientes de alto riesgo niños de edades y circunstancias muy diversas. Si fuera posible segmentar a los pacientes de neuroblastoma, especialmente al grupo de los que no se benefician de los tratamientos actuales, para tratarlos con nuevas terapias.
Aquellos pacientes que responden muy bien a las terapias actuales podrían beneficiarse de tratamientos más reducidos.
Aquellos grupos con características tumorales específicas como ALK que se puedan beneficiar de un medicamento específico deberían tratarse en líneas diferentes. Futuras investigaciones y mayor secuenciación podrían descubrir nuevos grupos con nuevas alteraciones.
Los retos:
En los tratamientos de primera línea del neuroblastoma de alto riesgo se plantean los siguientes retos:
- Identificar a tiempo a pacientes que no responden bien a los tratamientos para ofrecerles terapias alternativas
- Se puede aplicar inmunoterapia antiGD2 en fases más tempranas del tratamiento para obtener un mayor beneficio
- ¿Es posible reducir los tratamientos actuales de elevada intensidad?
- ¿Se pueden reducir los efectos secundarios de las terapias?
Datos de la conferencia:
Neuroblastoma Parent Global Symposium 2020
Evento online 6 y 7 de noviembre
Solving Kid´s Cancer UK, Children Neuroblastoma Parent´s Foundation, Solving Kid´s Cancer USA
Daniel Morgenstern
Staff Oncologist at Hospital for Sick Children, Toronto
Assistant Professor at the University of Toronto
COG /SIOPEN Frontline Sudies for High Risk Neuroblastoma
Hospital for Sick Children – Toronto
Vídeo de la conferencia original